Newsletter September 2026
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Liebe Leserin, lieber Leser
Wenn PatientInnen in der Behandlung einer Depression nicht auf den ersten Behandlungsversuch mit einem Antidepressivum ansprechen, ist ein möglicher nächster Schritt (nach Ausschluss von anderen Ursachen wie Diagnose, Komorbiditäten oder zu tiefem Serumspiegel) die Kombination mit einem anderen Antidepressivum (Hättenschwiler et al. 2025).
Kombination von Antidepressiva:
Do’s and Dont’s
Welche Kombinationen von Antidepressiva sind pharmakologisch und evidenzbasiert sinnvoll?
Theoretisch bzw. pharmakologisch sind Kombinationen sinnvoll, die komplementäre Wirkmechanismen haben, also z.B. an unterschiedlichen Neurotransmittersystemen ansetzen. Kombinationen, die an denselben Systemen wirken, sollten keine additiven Effekte zeigen. In der klinischen Praxis und den klinischen Studien bestätigen sich diese theoretischen Überlegungen teilweise:
Aus Studien ist bekannt, dass Kombinationen von SSRI bzw. SNRI mit Mirtazapin das Ansprechen verbessern (Rocha et al., 2012; Blier et al., 2009, Blier et al., 2010). Ein Meta-Analyse aus dem Jahr 2022, die in 39 Studien zwischen 1977 und 2020 insgesamt 6751 Patienten umfasste, zeigte, dass generell die Kombinationsbehandlung das Ergebnis der Depressionsbehandlung verbessert (Henssler et al. 2022). Die Rate an Nebenwirkungen war bei den untersuchten Kombinationen nicht erhöht.
Theoretisch gibt es eine Reihe an Kombinationen, die pharmakologisch sinnvoll erscheinen, wohingegen andere nicht sinnvoll erscheinen.
So sind Kombinationen von zwei Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) pharmakologisch nicht sinnvoll, da bereits bei submaximalen Dosierungen in der Regel bei diesen Substanzen die Serotonintransporter (nahezu) komplett besetzt sind. Das Risiko von Nebenwirkungen steigt bei diesen Kombinationen jedoch deutlich, insbesondere Serotonin-Syndrome können vermehrt auftreten (Mikkelsen et al. 2023).
Kombinationen mit α2-Antagonisten und Trazodon
Hingegen werden Kombinationen von z.B. SSRI mit α2-Antagonisten wie Mirtazapin (und Mianserin) häufig verordnet und zeigen in den Meta-Analysen klare Vorteile (Henssler et al. 2022), genauso wie Kombinationen von Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) mit Mirtazapin. Diese Kombinationen haben die beste Evidenzbasis.
Eine ähnlich gute Evidenz gibt es für die Kombination von SSRI oder SNRI mit Trazodon (Henssler et al. 2022), das eine α2-antagonistische und auch direkt antagonistische Wirkung an 5-HT2A und 5-HT-2B-Rezeptoren sowie eine partial-agonistische Wirkung am 5-HT1A Rezeptor hat. Im Gegensatz zu der Kombination der Wiederaufnahmehemmer mit Mirtazapin ist in dieser Kombination das Risiko von Gewichtszunahme geringer, allerdings gibt es ein erhöhtes Risiko von Serotonin-Syndromen. Die Abbruchraten in den Studien waren jedoch nicht erhöht (Henssler et al. 2022). Insbesondere bei Insomnie zeigte diese Kombination einen guten Effekt.
Kombinationen mit Bupropion
Theoretisch müssten Kombinationen von SSRI und Bupropion (einem Noradrenalin-Dopamin-Wiederaufnahmehemmer, NDRI) auch einen Vorteil in der Wirksamkeit haben, da hier pharmakologisch spezifisch unterschiedliche und potentiell additive Mechanismen involviert sind.
In einzelnen Studien und meta-analytisch lässt sich jedoch kein klarer Vorteil belegen. Die Autoren der grossen Meta-Analyse stellen jedoch fest, dass es möglicherweise zu dieser häufig genutzten und theoretisch plausiblen Kombination bisher zu wenig Evidenz gibt.
Die Kombination von Bupropion mit partialagonistischen Substanzen am Dopamin D2 Rezeptor (z.B. Aripiprazol) ist theoretisch nur bedingt sinnvoll, da die gesteigerte synaptische Dopaminverfügbarkeit potentiell zu antagonischen Effekten von Aripiprazol am D2-Rezeptor führen könnte. Ähnliche Effekte können auch bei der Kombination von Stimulantien mit D2-Partialagonisten auftreten. Zudem muss darauf geachtet werden, dass Bupropion ein deutlicher Cytochrom CYP2D6 Hemmer ist, wodurch die Plasmakonzentration von Aripiprazol bis zu 5-fach im Tiermodell gesteigert wurde (Ciocotișan et al. 2024).
Kombinationen von Bupropion mit Stimulantien, die ja in der Regel pharmakologisch deutlich überlappende Ziele haben (dopaminerg, noradrenerg), sind mit deutlich erhöhten Risiken verbunden: Ein erhöhtes Krampfanfallrisiko ist beschrieben (Wigal 2009). Ausserdem ist auch hier die CYP2D6 Hemmung durch Bupropion relevant, die zu erhöhten Serumspiegeln von Atomoxetin und Amphetaminen führen kann.
Kombinationen mit Trizyklischen Antidepressiva
In älteren Studien wurden Kombinationen von SSRI mit Trizyklischen Antidepressiva (TZA) untersucht. Aus pharmakologischer Perspektive sind diese Kombinationen abhängig vom Rezeptorprofil des Trizyklikums: Nortryptilin (in der Schweiz leider nicht mehr verfügbar) hat eine deutlich stärkere wiederaufnahmehemmende Wirkung auf Noradrenalin als auf Serotonin (ca. 10:1), was pharmakologisch eine Kombination mit einem SSRI unterstützen würde. Ähnlich hat Amitryptilin eine stärker noradrenerge als serotonerge Wirkung. Clomipramin hingegen ist ein sehr potenter Serotonintransporter-Hemmer. Daher ergibt aus dieser theoretischen Perspektive eine Kombination mit einem SSRI keinen Mehrwert.
Zusätzlich zu diesen monoaminergen Effekten haben TZA ja noch breite andere Effekte, die sowohl mit der Wirkung als auch mit Nebenwirkungen assoziiert sind: antagonistische Wirkungen am muskarinischen Acetylcholinrezeptor, antagonistische Effekte am H1-Histaminrezeptor (insbesondere Amitryptilin und Doxepin, hier eher als gewünschte Wirkung zu sehen), antagonistische Wirkung am 5-HT2A-Rezeptor (und anderen Serotonin-Rezeptoren, insbesondere Amitryptilin und Clomipramin, antidepressive und schlafunterstützende Wirkung).
Spezifisches Risiko Serotonin-Syndrom
Kombinationen von SSRIs und den meisten TZA (Clomipramin!) mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) sollten auf keinen Fall vorgenommen werden, da hier das Risiko eines Serotonin-Syndroms massiv erhöht ist. Weiterhin sind Kombinationen (auch unbeabsichtigt) von SSRIs, SNRIs und MAO-Hemmern mit Opioiden mit serotonergen Anteilen mit einem moderaten bis hohen Serotonin-Syndrom-Risiko verbunden (insbesondere Tramadol und Fentanyl (Blyzniuk et al. 2026).
Aus einer pharmakologischen Perspektive wird weiterhin immer wieder vor Kombinationen von insbesondere serotonerg wirkenden Substanzen mit der Akutbehandlung von Migräneattacken mit Triptanen gewarnt. In der klinischen Realität jedoch ist das dokumentierte Risiko gering (in der Regel aus Fallberichten), insbesondere wenn die Häufigkeit der Kombination in der klinischen Realität miteinbezogen wird (Orlova et al. 2018), so dass Fachgesellschaften mittlerweile infrage stellen, ob eine Warnung überhaupt berechtigt ist (Evans et al. 2010).
Kombination mit Lithium
Lithium ist eines der am besten untersuchten Medikamente in der Psychiatrie mit nachgewiesenen Effekten in der Rückfallprophylaxe und Augmentation bei bipolaren und unipolaren Depressionen sowie suizidpräventiven Wirkungen (Post et al. 2025). Die aktuellen nationalen und internationalen Behandlungsempfehlungen und Leitlinien Lithium empfehlen Lithium daher eindeutig als Augmentation (Hättenschwiler et al 2025), im Rahmen einer antidepressiven Behandlung (unabhängig von der Klasse der Antidepressiva) und zur Rezidivprophylaxe (Hättenschwiler et al. 2026). In Einzelfallberichten werden wiederholt Serotonin-Syndrome bei gemeinsamer Gabe von Venlafaxin mit Lithium als Augmentation oder Rezidivprophylaxe dokumentiert. Hingegen zeigen sich in systematischen Reviews zur Kombination von SSRIs bzw. SNRIs und Lithium in therapeutischen Dosierungen keine lebensbedrohlichen Signale (Hawley et al. 2000, Gillman 2007), sowie auch nicht umgekehrt Lithium-Signale in Datenbanken zu Serotonin-Syndrom-Meldungen (Xu et al. 2026). Daher überwiegt in der Nutzen-Risiko-Bewertung die nachgewiesene Wirkung gegenüber dem Risiko in Einzelfallberichten klar.
Neue Entwicklungen
Im letzten Jahr gab es mehrere Publikationen, in denen Pramipexol, ein Dopamin-D1-Rezeptoragonist, als Augmentation in der Behandlung von unipolaren und bipolaren Depressionen untersucht wurde. Mehrere Studien ergaben positive Effekte, insbesondere im Bereich Anhedonie (Ventorp et al. 2026, Browning et al. 2025, Laszewska et al. 2025, McAllister-Williams H et al. 2025). Interaktionen in der Kombination mit Antidepressiva und stimmungsstabilisierenden Medikamenten sind nicht zu erwarten. Es sollte jedoch darauf geachtet werden, dass Pramipexol langsam eindosiert werden muss, da sonst die typischen Nebenwirkungen auftreten und zu Abbrüchen führen können (Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Müdigkeit/Sedierung). Ausserdem sollte auf impulsives Verhalten und (hypo)manische Entwicklungen geachtet werden, die unter Pramipexol vermehrt auftreten können (McAllister-Williams H et al. 2025).
Zusammenfassung: Kombinationen von verschiedenen Antidepressiva und auch anderen augmentativen Medikamenten sollten einerseits pharmakologisch sinnvoll und andererseits hinsichtlich Nebenwirkungen und Interaktionen sicher sein. Dann können sie einen Zusatznutzen bei vertretbarem Risiko bieten.
Autorin: Prof. Dr. med. Annette Brühl, Chefärztin Zentrum für Affektive-, Stress- und Schlafstörungen (ZASS) und Zentrum für Alterspsychiatrie, Universitären Psychiatrischen Kliniken Basel (UPK)
Quellen/Sources:
Combining Antidepressants vs Antidepressant Monotherapy for Treatment of Patients With Acute Depression: A Systematic Review and Meta-analysis. Henssler J, Alexander D, Schwarzer G, Bschor T, Baethge C. JAMA Psychiatry. 2022;79(4):300-312. doi:10.1001/jamapsychiatry.2021.4313.
Mikkelsen, N., Damkier, P., & Pedersen, S. A. (2023). Serotonin syndrome-A focused review. Basic & clinical pharmacology & toxicology, 133(2), 124–129. https://doi.org/10.1111/bcpt.13912
Ciocotișan, I.-M., Muntean, D., & Vlase, L. (2024). Bupropion Increased More than Five Times the Systemic Exposure to Aripiprazole: An In Vivo Study in Wistar albino Rats. Metabolites, 14. https://doi.org/10.3390/metabo14110588
Orlova, Y. Y., Rizzoli, P., & Loder, E. (2018). Association of Coprescription of Triptan Antimigraine Drugs and Selective Serotonin Reuptake Inhibitor or Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitor Antidepressants With Serotonin Syndrome. JAMA Neurology, 75, 566–572. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2017.5144
Evans, R., Tepper, S., Shapiro, R., Sun-Edelstein, C., & Tietjen, G. (2010). The FDA Alert on Serotonin Syndrome With Use of Triptans Combined With Selective Serotonin Reuptake Inhibitors or Selective Serotonin‐Norepinephrine Reuptake Inhibitors: American Headache Society Position Paper. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 50. https://doi.org/10.1111/j.1526-4610.2010.01691.x
Hawley, C., Loughlin, P., Quick, S., Gale, T. M., Sivakumaran, T., Hayes, J., & McPhee, S. (2000). Efficacy, safety and tolerability of combined administration of lithium and selective serotonin reuptake inhibitors: a review of the current evidence. Hertfordshire Neuroscience Research Group.. International clinical psychopharmacology, 15 4, 197-206 . https://doi.org/10.1097/00004850-200015040-00002
Gillman, P. K. (2007). Venlafaxine–lithium toxicity: suitability for use in the elderly. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 32. https://doi.org/10.1111/j.1365-2710.2007.00830.x
Xu, S., Song, Z., Wang, D., Li, Y., Wang, E., Bai, J., & Wang, X.-L. (2026). Detection of clinically significant drug-drug interactions in serotonin syndrome: a multisource real-world data and pharmacovigilance study. Therapeutic Advances in Drug Safety, 17. https://doi.org/10.1177/20420986261456115
Wigal, S. (2009). Efficacy and Safety Limitations of Attention-Deficit Hyperactivity Disorder Pharmacotherapy in Children and Adults. CNS Drugs, 23, 21-31. https://doi.org/10.2165/00023210-200923000-00004
Hättenschwiler J, Brühl A, Hatzinger M, Holsboer-Trachsler E, Hemmeter UM, Rennhard S, Bachmann R, Bondolfi G, Preisig M, Seifritz E (2025). Die Behandlung der unipolaren depressiven Störungen: Update 2025 Teil 1 - Die Akutbehandlung depressiver Episoden.
Hättenschwiler J, Brühl A, Hatzinger M, Holsboer-Trachsler E, Hemmeter UM, Rennhard S, Bachmann R, Bondolfi G, Preisig M, Seifritz E (2026). Die Behandlung der unipolaren depressiven Störungen: Update 2025 Teil 2 - Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe unipolarer depressiver Störungen.
Blyzniuk, B., Danukalo, M., Gastaldon, C., Barbui, C., Toto, S., Raschi, E., Seifritz, E., Kuzo, N., & Schoretsanitis, G. (2026). Precipitants and clinical features of serotonin syndrome: a systematic review with patient-level analysis of published case reports and series. European Journal of Clinical Pharmacology, 82. https://doi.org/10.1007/s00228-026-04118-3
Ventorp F, Asp M, Olsson S, Lindahl J, Möller S, Svensson M, Ängeby F, Pravdinske A, Tjernberg J, Schrey S, Ståhl D, Magnusson V, Eliasson E, Agelii-Weber A, Stålhammar E, van Westen D, Deierborg T, Månsson KNT, Pizzagalli DA, Hammar Å, Tornberg ÅB, Björkstrand J, Lindqvist D. Efficacy and target engagement of dopamine agonist pramipexole for anhedonic depression: a randomized placebo-controlled trial. Nat Med. 2026 Jul;32(7):2570-2578. https://doi.org/10.1038/s41591-026-04465-9. Epub 2026 Jun 12.
Łaszewska A, Helter T, Baldwin A, Cleare AJ, Cowen PJ, Evans J, Huys QJM, Kurkar M, Lewis AC, Nixon N, Rastogi A, Watson S, Geddes JR, Browning M, Simon J. Cost-effectiveness of pramipexole augmentation for acute phase and maintenance therapy of treatment-resistant depression compared to placebo augmentation: economic evaluation of the PAX-D randomised controlled trial. Lancet Reg Health Eur. 2025 Nov 17;61:101533. https://doi.org/10.1016/j.lanepe.2025.101533.
Browning M, Cowen PJ, Galal U, Baldwin A, Cleare AJ, Evans J, Huys QJM, Kessler D, Kurkar M, Nixon N, Rastogi A, Watson S, Yu LM, Mort S, Simon J, Laszewska A, Lewis AC, Roberts SM, Fiske V, Frending LM, Money C, Godlewska BR, Ryland HT, Halahakoon DC, Wright LA, Salas B, Peddada A, Wahba M, Taylor KS, Kerr-Gaffney J, Swiffen D, Zangani C, Smith KA, Harmer CJ, Geddes JR; PAX-D study group. Pramipexole augmentation for the acute phase of treatment-resistant, unipolar depression: a placebo-controlled, double-blind, randomised trial in the UK. Lancet Psychiatry. 2025 Aug;12(8):579-589. doi: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(25)00194-4. Epub 2025 Jun 29. Erratum in: Lancet Psychiatry. 2025 Sep;12(9):e17. doi: 10.1016/S2215-0366(25)00235-4. PMID: 40602411.
McAllister-Williams RH, Goudie N, Azim L, Bartle V, Berger M, Butcher C, Chadwick T, Clare E, Courtney P, Dixon L, Duffelen N, Fouweather T, Gann W, Geddes J, Gupta S, Hall B, Helter T, Hindmarch P, Holstein EM, Lawrence W, Mawson P, McKinnon I, Milne A, Molloy A, Moore A, Morriss R, Nakulan A, Simon J, Smith D, Stokes-Crossley B, Stokes PR, Swain A, Taiwo A, Walmsley Z, Weetman C, Young AH, Watson S. A randomised double-blind, placebo-controlled trial of pramipexole in addition to mood stabilisers for patients with treatment-resistant bipolar depression (the PAX-BD study). J Psychopharmacol. 2025 Feb;39(2):106-120. doi: https://doi.org/10.1177/02698811241309622.